Effizientes Protein-Ligand-Docking mit flexiblen Proteinstrukturen

Medikamente greifen in das komplexe Netzwerk von Regel- und Stoffwechselprozessen eines Organismus ein, meist indem sie an bestimmte Zielmoleküle binden und ihre Funktion beeinflussen. Die Suche nach geeigneten Wirkstoffen bedient sich heute ausgefeilter experimenteller und computergestützter Verfahren, um neue Verbindurigen von therapeutischer Relevanz zu finden. Eine solche computerbasierte Methode ist das molekulare Docking. Diese Methode versucht auf Grundlage der dreidimensionalen Struktur eines Zielproteins zu entscheiden, ob gegebene Verbindungen (Liganden) eine hohe Bindungsaffinität zum Zielprotein besitzen, und zwar bevor die Substanzen synthetisiert werden. Die meisten Ansätze für das Docking-Problem berücksichtigen die Flexibilität der Liganden. Dagegen wird das Protein vor allem aus Effizienzgründen in der Regel als starres Objekt behandelt. Aus experimentellen Beobachtungen weiß man jedoch, daß es auch bei den Proteinen Konformationsänderungen aufgrund der Bindung verschiedener Liganden gibt (in dt£ced fit), die kritisch für das Docking sein können. Die hier vorgestellte Arbeit präsentiert einen neuen, effizienten Ansatz für das Docking-Problem, der in der Lage ist, Variationen der Proteinkonformation beim Docking zu berücksichtigen. Die Proteinfiexibilität wird dabei durch eine Menge (Ensemble) möglicher Proteinstrukturen repräsentiert, die während des Dockingprozesses zu neuen gültigen Proteinstrukturen rekombiniert werden können. Die Abhängigkeiten zwischen den Konformationen der einzelnen Strukturen verwaltet ein sog. Kompatibilitätsgraph, auf den Graphsuchalgorithmen angewendet werden. Die Methode wurde anhand von zehn Ensembles experimentell bestimmter Protein-Ligand-Komplexe evaluiert, bei denen die Lage der Liganden im Protein, sowie Konformationen der Bindungspartner bekannt sind.

Drugs interfere with the complex network of regulatoric and metabolic processes of an organism, mostly by binding to certain target molecules and affecting their function. Today, the search for appropriate agents uses sophisticated experimental and computer-aided procedures in order to find novel compounds of therapeutical relevance. One such computer based method is called molecular docking. This method tries to decide whether given compounds possess a high binding afiinity to the given target protein using its known three-dimensional structure, before the substance is synthezied actually. Most approaches for the docking problem take into account the flexibility of ligands. In contrast, the protein is usually treated as a rigid object largely for efficiency reasons. However, it is known from experimental data that conformational changes due to the binding to different ligands (induced fit) do also appear in proteins, which may be critical for docking. The work presented here, describes a novel and efflcient approach for the docking problem, which is able to take into account the protein fiexibility. The fiexibility of a protein is represented by a set (ensemble) of protein structures, which may be recombined to new valid protein structures during the docking process. The dependencies between the conformations of the particular structures are described by a so-called compatibility graph, to which graph search algorithms are applied. The method has been evaluated on the basis of ten ensembles of experimentally determined protein-ligand complexes, for which the position of the ligands within the protein and the conformations of the binding partners are known.