Elucidation of thiol-protein oxidoreductase activity of the cytokine macrophage migration inhibitory factor (MIF) by biochemical redox and site-specific mutagenesis analysis

Der Makrophagen-migrationsinhibierende Faktor (MIF) ist ein proinflammatorisches Zytokin mit enzymatischer Aktivität. Obwohl eine Vielzahl biologischer Aktivitäten beschrieben wurden, ist der molekulare Mechanismus von MIF weitgehend unbekannt. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Zusammenhänge zwischen den biochemischen Redox-Eigenschaften von MIF und den biologischen Eigenschaften sowie der Signaltransduktion - MIF-abhängige Effekte von JAB1 und Regulation der Apoptose durch MIF - zu untersuchen. Zusammengefasst bestätigen meine Daten, dass MIF ein Redoxenzym ist, dessen Oxidoreduktase-Aktivität auf einem CXXC-Motiv als katalytischem Zentrum basiert. Ich konnte zeigen, dass die Inhibition der Apoptose, möglicherweise auch die Modulation anderer Signalwege durch MIF, mindestens teilweise im Zusammenhang mit der Redoxaktivität stehen. Durch die detaillierte Charakterisierung des Peptids MIF(50-65), konnte ich erste Beweise sammeln, dass MIF eine Rolle bei der Regulation des zellulären Redoxpools und möglicherweise auch bei der Bildung gemischter Disulfide mit Glutathion und Cystein spielt. Die beobachtete schnelle und transiente Cysteinylierung von MIF(50-65) könnte darauf hin weisen, dass Cysteinylierung eine Möglichkeit darstellt, die MIF-Aktivität zu modulieren. Darüber hinaus ist MIF(50-65) ein überraschend kleines Molekül, das wichtige MIF-Funktionen nachahmen kann. MIF(50-65) könnte daher als Templat für die Entwicklung neuartiger, MIF-basierter Peptid-Wirkstoffe dienen.