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Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrose aus dem Blickwinkel der Genetik

Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis from the perspective of genetics
 
: Ruwisch, J.; Prasse, A.

:

Der Pneumologe 17 (2020), Nr.3, S.153-161
ISSN: 1613-5636
ISSN: 1613-6055
Deutsch
Zeitschriftenaufsatz
Fraunhofer ITEM ()

Abstract
Die idiopathische Lungenfibrose ist eine Erkrankung, die sich häufig erst im höheren Alter manifestiert. Trotzdem haben mehrere Genom-weite Studien selbst bei der sporadischen Form der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) eine immense Bedeutung der genetischen Veranlagung belegt. Die familiären Formen werden ohnehin durch Genmutationen ausgelöst und bedingen ca. 20 % aller IPF-Fälle im Erwachsenenalter. Die häufigsten Genmutationen, die familiäre IPF-Formen bedingen, liegen in Genen des Telomerasekomplexes, der die Länge von Telomeren reguliert und maßgeblich die Zellalterung bestimmt. Mutationen im Surfactant-Protein-C(SFTPC)-Gen führen zu falscher Proteinfaltung, intrazellulären Proteinablagerungen und Zellstress der Alveolarepithelzellen Typ II. Dauerhafter Zellstress bedingt ebenfalls vorzeitigen Zelltod. Vorzeitiges Zellaltern und Zelltod führen langfristig zu einer Erschöpfung der Regenerationsfähigkeit des Alveolargewebes und insbesondere seiner Stammzellen. Auch das stärkste Risikogen für die sporadische IPF, ein Polymorphismus im Mucin 5b(Muc5b)-Gen ist mit vermehrten Infekten und rezidivierenden Schädigungen mit konsekutiver zunehmender Erschöpfung der Regenerationsfähigkeit im Alter vergesellschaftet. Zudem deuten einige der im Übersichtsbeitrag besprochenen Genmutationen und Risikogene der IPF auf eine pathogenetische Rolle von erhöhtem mechanischem Stress und auf eine wichtige Rolle des Bronchialepithels hin. Zusammenfassend ergeben Untersuchungen zur Funktionsweise der bei der IPF betroffenen Gene tiefe Einblicke in die Pathogenese der IPF. In diesem Übersichtsbeitrag werden, ausgehend von den bekannten Genmutation für die familiäre IPF und den beschriebenen Risikogenen für die sporadische Form, zentrale Pathomechanismen der IPF dargestellt.

 

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease that is often first manifested in old age. Nevertheless, several genome-wide studies have shown a tremendous impact of genetic predisposition even in sporadic cases of IPF. Familial forms of pulmonary fibrosis are triggered by gene mutations and are the cause of ca. 20% of all cases of adult IPF. The most common gene mutations in familial forms of IPF disease are within the genes of the telomerase complex, which regulates telomere length and crucially determines cell aging. Mutations of the surfactant protein C (SFTPC) gene lead to incorrect protein folding, intracellular protein deposition and cell stress in the alveolar epithelial type II cells. Permanent cell stress also causes premature cell death. Premature cell aging and cell death lead in the long term to exhaustion of the regenerative capacity of alveolar tissue and particularly the stem cells. The most important risk gene for sporadic IPF is a polymorphism in the mucin 5b (Muc5b) gene that is associated with increased respiratory infections and recurrent damages with subsequent increasing exhaustion of the regenerative capacity in old age. In addition, some of the gene mutations and risk genes of IPF discussed in this article suggest a pathogenetic role of increased mechanical stress and of an important role of the bronchial epithelium. In conclusion, investigations into the mode of function of genes relating to IPF provide deep insights into the pathogenesis of IPF. In this review article the central pathomechanisms of IPF are presented, starting from the known gene mutations for familial IPF and the described risk genes for the sporadic form.

: http://publica.fraunhofer.de/dokumente/N-595958.html