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Die nichtkodierende RNA STAiR18 und ihre pathophysiologische Funktion im Glioblastom

 
: Zipfel, Ivonne
: Magin, Thomas; Hüttelmaier, Stefan; Horn, Friedemann

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Volltext ()

Leipzig, 2019, 209 S.
Leipzig, Univ., Diss., 2019
URN: urn:nbn:de:bsz:15-qucosa2-377695
Deutsch
Dissertation, Elektronische Publikation
Fraunhofer IZI ()
Nichtkodierende RNA; Glioblastom; STAiR18

Abstract
Fehlregulationen von nichtkodierenden RNAs können Einfluss auf die Tumorgenese, Proliferation und Invasion verschiedenster Tumortypen, unter anderen auch auf das Glioblastom, nehmen. Das Glioblastom stellt nicht nur den häufigsten, sondern mit einer mittleren Überlebensrate von lediglich 14 Monaten auch den tödlichsten Hirntumor dar. Ein tieferes Verständnis der molekularen Grundlagen, die hinter dem hochinvasiven Verhalten dieses aggressiven Tumors liegen, ist folglich von großer Bedeutung, um neue gezielte Therapieansätze entwickeln zu können. In der vorliegenden Arbeit wurde die lange nichtkodierende RNA STAiR18 als möglicher Regulator der zellulären Funktionen von Glioblastomzellen strukturell und funktionell charakterisiert. STAiR18 zeigt eine ubiquitäre Expression in allen untersuchten humanen Geweben, wobei es durch zelltypspezifische, alternative Spleißvorgänge zu einer hohen Anzahl verschiedener Transkriptvarianten kommt, deren Expressionslevel einer strikten Regulation unterliegen. Die für das Glioblastom spezifische Transkriptstruktur von STAiR18 wurde mit Hilfe der neuartigen MinIONTM-Sequenzierung aufgeschlüsselt und ausgewählte Transkriptvarianten mittels in situ Hybridisierung visualisiert. Die erhöhten Expressionslevel von STAiR18 in jedem untersuchten Tumortyp im Vergleich zum Normalgewebe könnten auf eine umfassende Rolle von STAiR18 während der Tumorgenese hindeuten. Zur Analyse der physiologischen Funktion wurde STAiR18 mittels RNAi in Glioblastomzellen ausgeschaltet, was sich auf die Adhärenz sowie das Migrations- und Invasionsverhalten der Zellen auswirkte. Im Rahmen globaler Transkriptomanalysen konnte eine Vielzahl von infolge des STAiR18-Knockdowns unterdrückten oder induzierten Zielgenen identifiziert werden, wobei die einzelnen Transkriptvarianten von STAiR18 unterschiedliche Gensets zu regulieren scheinen. Durch weiterführende Interaktionsstudien konnten direkte Bindungspartner von STAiR18 detektiert und die zentrale Rolle von STAiR18 bei der Regulation der Zellmigration untersucht werden. Die erhobenen Daten sollen damit Einblicke in die komplexen Regulationsnetzwerke des Glioblastoms gewähren und Zusammenhänge zwischen langen nichtkodierenden RNAs und Tumorerkrankungen aufschlüsseln.

: http://publica.fraunhofer.de/dokumente/N-595793.html