Charakterisierung von Antikörpern gegen das Pyroglutamat-3-Amyloid-beta Peptid (AvpE3-Peptid) als Voraussetzung für eine potentielle Anwendung in der Alzheimer Immuntherapie

Die Alzheimer Erkrankung (AD) beeinträchtigt mehr als 30 Mio. Menschen weltweit. Histopathologisch ist sie unteranderem charakterisiert durch die extrazelluläre Ablagerung des Amyloid-beta Peptids (Av) im Gehirn. Passive Immunisierungen mit der Verwendung von Antikörpern (AK) gegen das Av-Peptid zeigten erste Behandlungserfolge. Bisher wurde eine Vielzahl von verschiedenen Av-Varianten in Gehirnen von AD-Patienten identifiziert. Zu einer der modifizierten Av-Varianten gehört das Pyroglutamat-3-Av Peptid (AvpE3), welches toxischere Eigenschaften im Vergleich zum nicht-modifiziertem Av-Peptid besitzt. Drei in dieser Arbeit charakterisierten AvpE3-spezifischen AK zeigen eine hohe Affinität gegenüber dem AvpE3-Peptid und inhibieren die Aggregation der AvpE3-Peptide unter in-vitro-Bedingungen. Anhand der strukturellen Charakterisierung mittels Röntgenkristallographie konnte gezeigt werden, dass diese AK andere Bindungsmodi aufweisen als die bisher veröffentlichten Av-spezifischen AK. Die tiefe Einbuchtung für die Bindung des hydrophoben AvpE3-N-terminus könnte ein bevorzugtes Gerüst für die Entwicklung von Immuntherapeutika repräsentieren. Zudem konnte eine strukturelle Besonderheit des AvpE3-N-Terminus beobachtet werden.

Alzheimer disease (AD) affects more than 30 million people worldwide. Among others AD is characterized histopathologically by extracellular deposition of the amyloid beta (Av) peptide in the brain. Passive immunization with Av specific antibodies (ab) has resulted in initial successes in the treatment of patients with mild AD. To date a wide variety of different Av variants have been identified in brains of AD patients. One of these is the pyroglutamate-3-Av peptide (AvpE3) which has been shown to be more toxic than unmodified Av. The three AvpE3-specific ab characterized in this work show high affinity towards the AvpE3 peptide and inhibit fibrillation of the AvpE3 peptide under in vitro conditions. Structural characterization using X-ray crystallography revealed new binding modes compared to Av specific ab structures described in the literature. The deep burial of the hydrophobic N-terminus of AvpE3 peptide in these ab binding pockets suggest that these might represent favored scaffolds for immunotherapeutics. In addition, a novel structural feature of the AvpE3 N-terminus was observed in comparison to unmodified Av peptide.