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Physiologisch basierte toxikokinetische (PBTK) Modellierung zur Aufnahme von Chemikalien/Aerosolen über die Lunge

 
: Winkler, Daniel Sandro
: Escher, Sylvia E.; Esch, Christina

Hannover, 2018, X, 61 pp., XXII
Hannover, Univ., Master Thesis, 2018
German
Master Thesis
Fraunhofer ITEM ()
Xenobiotics; toxicokinetic; biochemical toxicology; Pharmacokinetic

Abstract
Menschen sind jeden Tag einer großen Anzahl von Schadstoffen und toxischen Substanzen ausgesetzt, die unbewusst über die Lunge in den Körper aufgenommen werden. In der Folge kann es zu unerwünschten toxikologischen Effekten und Erkrankungen kommen. Darüber hinaus beschäftigen sich Wissenschaftler jeden Tag mit der Auswahl geeigneter Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten. Der Therapieerfolg hängt dabei von adäquaten Dosierungs-plänen ab, mit deren Hilfe die gewünschten pharmakologischen Wirkungen im Organismus erzielt werden. Zu diesem Zweck beschäftigt sich das Themengebiet der Pharmakokinetik mit der Analyse der Aufnahme, der Verteilung, der Biotransformation und der Ausscheidung von Arzneimitteln. Die Wissenschaftsdisziplin der Toxikokinetik entspricht hierbei der Pharmakokinetik, wird jedoch mit Hinblick auf die Analyse von schädlichen Substanzen angewandt. Sie ist daher von grundlegender Bedeutung für das Verständnis der Beziehung zwischen der absorbierten Substanzmenge, der Dosis sowie der resultierenden Wirkung der Schadstoffe. Trotz der vielen bekannten Chemikalien gibt es kaum Messwerte, die das Verhalten der Ab-sorption, der Verteilung und der Elimination von Schadstoffen im menschlichen Organismus widerspiegeln. Aus diesem Grund wird häufig auf Daten aus Tierexperimenten zurückgegriffen. Die Ergebnisse der Experimente werden in der Folge zur Festlegung humaner Expositionsgrenzen herangezogen. Eine weitere Möglichkeit, sich diesem Problem zu nähern, ist die physiologisch basierte toxikokinetische (PBTK) Modellierung. Mit der Entwicklung eines PBTK-Modells kann der Abbau aufgenommener Substanzen im Körper mathematisch simuliert werden. Für die Modellierung zur Aufnahme von Chemikalien/Aerosolen über die Lunge gibt es bisher verhältnismäßig wenige Ansätze, die den Resorptionsprozess eingeatmeter Sub-stanzen im Respirationstrakt ausführlich beschreiben. Es soll ein PBTK-Modell entwickelt werden, das die Vorgänge der Absorption von Chemikalien/Aerosolen im Respirationstrakt näher beschreibt. Dazu werden zunächst der Stand der Technik und die theoretischen Grundlagen dargelegt. Anschließend folgt die Herleitung benötigter physiologischer und stoffspezifischer Parameter für die Modellierung. Als zentrales Ergebnis wird die Erarbeitung des PBTK-Modells dargestellt, das sowohl die inhalative Aufnahme von Aerosolen als auch von Gasen am Beispiel der Substanz Nikotin beinhaltet. Der Absorptionsprozess im Respirationstrakt soll an dieser Stelle über das FICK’SCHE Diffusions-gesetz angenommen werden. Hierzu wird innerhalb eines Laborversuchs zur Permeation von Nikotin durch eine alveoläre Zellschicht der apparente Permeabilitätskoeffizient berechnet. Weiterhin wird der Respirationstrakt in drei Kompartimente unterteilt, um das spezielle Re-sorptionsverhalten von löslichen Gasen und Aerosolen berücksichtigen zu können. Abschließend werden zur Validierung des Modells die simulierten Nikotinkonzentrationen im arteriellen Blut mit Datensätzen aus einer Humanstudie verglichen.

: http://publica.fraunhofer.de/documents/N-503324.html