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Sicherheit und Wirksamkeitshinweise zum Off-label-Einsatz von Biologikatherapien nach Versagen konventioneller Therapien bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen

Ergebnisse eines nationalen Registers (GRAID2)
Safety and efficacy of off-label use of biologic therapies in patients with inflammatory rheumatic diseases refractory to standard of care therapy: Data from a nationwide German registry (GRAID2)
 
: Proft, F.; Schulze-Koops, H.; Grunke, M.; Schrezenmeier, E.; Halleck, F.; Henes, J.; Unger, L.; Schmidt, E.; Fiehn, C.; Jacobi, A.; Iking-Konert, C.; Kneitz, C.; Schmidt, R.E.; Bannert, B.; Voll, R.E.; Fischer-Betz, R.; Kötter, I.; Tony, H.P.; Holle, J.; Aringer, M.; Erler, A.; Behrens, F.; Burmester, G.R.; Dörner, T.

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Zeitschrift für Rheumatologie 77 (2018), No.1, pp.28-39
ISSN: 1435-1250
ISSN: 0340-1855
ISSN: 0301-6382
German
Journal Article
Fraunhofer IME ()

Abstract
Hintergrund
GRAID2 (German Registry of Autoimmune Diseases 2) ist eine retrospektive, nichtinterventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie, welche Sicherheits- und Wirksamkeitshinweise zum Einsatz von Biologikatherapien außerhalb der Zulassungsindikationen bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sowie bei Nierentransplantation zur Therapie bzw. der Prophylaxe einer Transplantatabstoßung, nach Versagen konventioneller Therapien erfasste.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 311 Patienten dokumentiert. Die am häufigsten dokumentierten Erkrankungen waren neben der Sondersituation Nierentransplantations(NTx)-Rejektionsprophylaxe (18,3 %) Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (17,4 %), systemischem Lupus erythematodes (10,3 %), rekurrierenden Fiebersyndromen (8,4 %), Poly /Dermatomyositis (7,4 %), Pemphigus vulgaris (5,8 %), weiteren Arthritiden (Non-RA/ankylosierende Spondylitis/Psoriasisarthritis) sowie Großgefäßvaskulitiden und Polymyalgia rheumatica (4,5 %). Die Biologikatherapien umfassten in absteigender Häufigkeit Rituximab (RTX) (70,1 %), Tocilizumab (TCZ) (9,3 %), Infliximab (IFX) (7,1 %), Anakinra (ANK) (5,5 %), Adalimumab (ADA) (3,5 %), Etanercept (ETA) (2,3 %) und Certolizumab (CTZ) (0,6 %). Der dokumentierte Gesamtbeobachtungszeitraum unter Biologikatherapie betrug 338,5 Patientenjahre, bei einem mittleren Alter der Patienten von 47,8 Jahren und einem Anteil weiblicher Patientinnen von 56,9 %. Nach der ersten Gabe der Medikamente wurde deren Verträglichkeit vom behandelnden Arzt bei 95,5 % der Patienten als „gut“ oder „sehr gut“ eingeschätzt. Im Beobachtungsverlauf traten 275 unerwünschte Ereignisse auf mit 104 als schwerwiegend klassifizierten Nebenwirkungen bei 62 Patienten. Bei 19 dieser 62 Patienten (30,6 %) wurden schwerwiegende Infektionen bzw. opportunistische Erkrankungen berichtet. Dies entspricht einer Gesamtrate von 5,6 schwerwiegenden Infektionen auf 100 Patientenjahre. Es traten 6 Todesfälle im Beobachtungsverlauf ein, wobei nur in 1 Fall ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung als wahrscheinlich eingeschätzt wurde. Die Registerdaten unterstützen die klinische Bedeutung von Rituximab für schwere Fälle der Kleingefäßvaskulitiden sowie von Tocilizumab für die Großgefäßvaskulitiden, wobei diese Behandlungen vor der Zulassung dieser Substanzen insbesondere bei Patienten mit schweren, bzw. therapierefraktären Verläufen angewendet wurden.
Schlussfolgerung
Die erhobenen Daten zeigen keine Hinweise für neue Sicherheitsaspekte aus den bekannten Zulassungsindikationen der dokumentierten Biologikatherapien bei einem Einsatz außerhalb der zugelassenen Indikationen bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Systemerkrankungen, die sich auf konventionelle Therapien refraktär gezeigt hatten.

 

Background. The German Registry of Autoimmune Diseases 2 (GRAID2) is a retrospective, non-interventional, multicenter registry study collecting data from patients with inflammatory, mainly rheumatic diseases refractory to standard of care therapy and treated with an off-label biologic therapy. The retrospective documentation comprised case history, diagnosis, course of disease (including safety and global efficacy). The objective was to evaluate the global clinical outcome and safety of off-label biologic therapy in clinical practice.
Results. Data from 311 patients with an overall observation period of 338.5 patientyears were collected. The mean patients age was 47.8 years with 56.9% females. The most frequently documented diagnoses comprised rejection prophylaxis/therapy after renal transplantation (NTX, 18.3%), ANCA-vasculitides (17.4%), systemic lupus erythematosus (SLE, 10.3%), autoinflammatory fever syndromes (8.4%), autoimmune myositis (7.4%) and pemphigus (5.8%). Documented biologic therapies included rituximab (RTX, 70.1%), tocilizumab (TCZ, 9.3%), infliximab (IFX, 7.1%), anakinra (ANK, 5.5%), adalimumab (ADA, 3.5%), etanercept (ETA, 2.3%) and certolizumab (CTZ, 0.6%). After initiation of off-label biologic treatment, tolerability was assessed by the physicians as “very good”/“good” in 95.5%. Altogether, 275 adverse events were documented and of these, 104 were classified as serious adverse events and occurred in 62 patients. In 19 of these patients severe infections (30.6%) wer documented, resulting in a rate of 5.6 severe infections per 100 patient years. A total of six deaths were documented, while five of these caseswere rated as not related to the biologics treatment. Notably, the use of RTX in patients with small vessel vasculitides and of TCZ in patients with large vessel vasculitides prior to their approval support their relevance in clinical management of patients with severe diseases.
Conclusion. The results of this registry together with data of GRAID1 provide evidence that use of off-label biologic therapies in patients with inflammatory rheumatic diseases refractory to conventional treatment did not result in any new safety signal already known for these compounds or subsequently shown by clinical trials in certain entities.

: http://publica.fraunhofer.de/documents/N-455810.html