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2015
Journal Article
Titel
Strategische Betrachtungen zur Konzeption und Wahl von Tiermodellen bei nicht-klinischen Prüfungen von zellbasierten Therapeutika
Alternative
Strategic considerations on the design and choice of animal models for non-clinical investigations of cell-based medicinal products
Abstract
Bei der Entwicklung von Arzneimitteln sind vor der ersten Anwendung am Menschen Tiermodelle für den Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit nach wie vor unverzichtbar. Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP), insbesondere zellbasierte Arzneimittel (Cell-based Medicinal Products, CBMP), unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Pharmakologie und Toxikologie jedoch grundlegend von konventionellen Pharmazeutika und erfordern ein angepasstes Regime für die nicht-klinische Entwicklung. Entwickler sind daher gefordert, eigene individuelle Konzepte zu erstellen und mit den Behörden abzustimmen. Entsprechende Leitlinien der europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) oder anderer Quellen dienen dabei als Orientierungshilfe. Die publizierten Ansätze zur nicht-klinischen Testung der Wirksamkeit belegen, dass hierfür häufig homologe Tiermodelle verwendet werden, d. h. die therapeutische Wirkung von Zellen aus derselben Spezies wird in einem entsprechenden tierexperimentellen Krankheitsmodell untersucht. Die Herausforderung liegt darin, dass das gewählte Modell die humane Indikation in möglichst allen wichtigen Punkten reflektiert und die Zellen in Bezug auf Qualität und biologische Aktivität mit dem geplanten klinischen Prüfpräparat vergleichbar sein sollten. Dies ist nicht in allen Fällen möglich. Alternativmethoden können hier eine sinnvolle Ergänzung darstellen. Um den wissenschaftlichen Proof-of-Concept zu erbringen, werden Kleintiermodelle wie Maus oder Ratte bevorzugt. In der weiteren Produktentwicklungsphase müssen zum Nachweis der Wirksamkeit unbedingt auch Großtiermodelle (z. B. Schaf, Minischwein, Hund) in Betracht gezogen werden, die die Situation im Menschen aus anatomischer und physiologischer Sicht in der Regel besser abbilden. In diesen Modellen können neben dem Nachweis der grundsätzlichen Wirksamkeit durchaus auch sicherheitsrelevante Endpunkte (z. B. zur Dosisfindung, lokalen Toleranz oder zur Untersuchung ungewünschter Interaktionen und Effekte der verabreichten Zellen im Zielgewebe) erfasst werden. Zur Prüfung der beiden grundsätzlichen Endpunkte für die Bewertung der Sicherheit von ATMP (Biodistribution, Tumorigenität) eignen sich hingegen - aufgrund ihrer Toleranz gegenüber dem humanen Zelltherapeutikum - auch heterologe Kleintiermodelle, insbesondere immundefiziente Mausstämme. Die Durchführung nicht-klinischer Prüfungen unter den Grundsätzen der Guten Laborpraxis (Good Laboratory Practice, GLP) erhöht die Akzeptanz der Ergebnisse bei Behörden und Fachkreisen.
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For the development of medicinal products animal models are still indispensable to demonstrate efficacy and safety prior to first use in humans. Advanced therapy medicinal products (ATMP), which include cell-based medicinal products (CBMP), differ in their pharmacology and toxicology compared to conventional pharmaceuticals, and thus, require an adapted regime for non-clinical development. Developers are, therefore, challenged to develop particular individual concepts and to reconcile these with regulatory agencies. Guidelines issued by the European Medicines Agency (EMA), the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and other sources can provide direction. The published approaches for non-clinical testing of efficacy document that homologous animal models where the therapeutic effect is investigated in a disease-relevant animal model utilizing cells derived from the same species are commonly used. The challenge is that the selected model should reflect the human disease in all critical features and that the cells should be comparable to the investigated human medicinal product in terms of quality and biological activity. This is not achievable in all cases. In these cases, alternative methods may provide supplemental information. To demonstrate the scientific proof-of-concept (PoC), small animal models such as mice or rats are preferred. During the subsequent product development phase, large animal models (i.e. sheep, minipigs, dogs) must be considered, as they may better reflect the anatomical or physiological situation in humans. In addition to efficacy, those models may also be suitable to prove some safety aspects of ATMP (e.g. regarding dose finding, local tolerance, or undesired interactions and effects of the administered cells in the target tissue). In contrast, for evaluation of the two prominent endpoints for characterizing the safety of ATMP (i.e. biodistribution, tumorigenicity) heterologous small animal models, especially immunodeficient mouse strains, are favourable due to their tolerance to the human cell therapy product. The execution of non-clinical studies under the principles of good laboratory practice (GLP) increases the acceptance of the results by authorities and the scientific community.
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