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1. Welche Auswirkung hat "Hungern" in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung? 2. Prädiktivität von Organgewichten - Organgewicht als Biomarker in der Toxikologie?

 
: Schweiger, Julietta Ursula
: Escher, Sylvia; Stahlmann, Ralf

Berlin, 2014, 160 pp.
Berlin, Univ., Master Thesis, 2014
German
Master Thesis
Fraunhofer ITEM ()
rats as laboratory animals - Starvation; organ weight change; toxicology - histopathological effects

Abstract
In dieser Arbeit wurde mit Hilfe der RepDose Datenbank und den Literaturdatenbanken PubMed, Scopus und SciFinder zwei Fragestellungen der Toxikologie bearbeitet.
Die erste Fragestellung befasst sich mit dem Thema, welche Auswirkung Hungern auf Versuchstiere in Studien mit wiederholter Verabreichung hat. Die Literaturrecherche ergab 9 Studien ausschließlich mit Ratten, die sich mit dem Thema Futterreduktion, außerhalb des Kontexts der Gabe von potentiell toxischen Substanzen befassen. Die gefunden Datensätze wurden nach Stärke ihrer Futterreduktion in drei Gruppen eingeteilt: starke, mittlere und leichte Futterreduktion. Die Literaturrecherche ergab, dass eine Futterreduktion auf weniger als 87,5% als kritisch anzusehen ist, dieser Wert wurde als Schwellenwert festgelegt. Bei den untersuchten Organen, reduzierten sich einige ähnlich stark wie das Körpergewicht, beispielsweise die Leber und Niere, andere reduzierten sich deutlich schwächer, wie zum Beispiel das Gehirn. Die Referenzdaten aus der Literaturrecherche wurden anschließend mit Datensätzen aus der RepDose Datenbank verglichen. Es standen insgesamt 24 Datensätze zu Verfügung, die einen reduzierten Futterkonsum dokumentiert hatten und einsehbar waren. Diese wurden analog in drei Futterreduktiongruppen eingeteilt wurden. Jeder Datensatz aus der RepDose Datenbank wurde einzeln und pro Organ betrachtet. Es traten 3 Fälle auf:
Fall 1: Kein Zielorgan: Die Abnahme im Datensatz aus der RepDose Datenbank befinden sich im erwarteten Bereich der Referenzdaten.
Fall 2: Unterschätzung: Die Abnahme im Datensatz aus der Repdose Datenbank ist geringer als die Abnahme der Referenzdaten. Eine mögliche Zunahme durch einen primären Effekt könnte durch den sekundären Effekt durch die Futterreduktion überdeckt worden sein.
Fall 3: Überschätzung: Die Abnahme im Datensatz aus der RepDose Datenbank ist größer als die Abnahme der Referenzdaten. Eine mögliche Abnahme durch einen primären Effekt könnte durch den sekundären Effekt durch die Futterreduktion verstärkt werden.
Zusammenfassend zeigte sich, dass eine Futterreduktion einen Einfluss auf die Körper- und Organgewichte hat. Eine Bewertung von Organgewichtsveränderungen sollte daher immer im Kontext der Futterreduktion und der dadurch bedingten Körpergewichtsreduktion betrachtet werden. In den mittels der RepDose Datenbank identifizierten Datensätzen trat eine mittlere Futterreduktion jedoch nur dreimal am LOEL (Lowest Observed Effect Level) auf, eine starke Futterreduktion wurde nur bei Hochdosisgruppen beobachtet. Dies zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit den LOEL falsch abzuleiten relativ gering ist.
Die zweite Fragestellung untersucht die Prädiktivität von Organgewichtsveränderungen und ihrer Rolle als Biomarker für histopathologische Effekte in der Toxikologie.
In der RepDose Datenbank finden sich 1789 Kurz- und Langzeitstudien, Studien mit wiederholter Verabreichung, in denen Organgewichtsveränderungen und histopathologische Parameter untersucht wurden. Die RepDose Datenbank dokumentiert über 60 Organe und Targets. Von diesen wurden 10 Organe ausgewählt, in denen entweder eine Organgewichtsveränderung, ein histopathologischer Effekt oder beides beobachtet wurde.
Es zeigte sich, dass in subakuten und subchronischen Studien die Wahrscheinlichkeit höher, ist eine Organgewichtsveränderung alleine oder mit histopathologischem Effekt zu beobachten, als dass ein histopathologischer Effekt alleine auftritt. In chronischen Studien ist es wahrscheinlicher, dass ein histopathologischer Effekt alleine auftritt, als dass eine Organgewichtsveränderung allein oder mit einem histopathologischen Effekt auftritt.
In der Gruppe, in der sowohl eine Organgewichtsveränderung als auch ein histopathologischer Effekt aufgetreten ist, wurden untersucht welcher dieser beiden Befunde sensitiver ist, das heißt bei einer geringeren Dosis auftritt. Die Analyse der vorliegenden Datensätze zeigte, dass es in allen Organen und in allen Untersuchungszeiträumen wahrscheinlicher ist, dass die Organgewichtsveränderung gleich sensitiv oder sensitiver ist als der histopathologische Effekt.
In der Leber und der Niere gibt es keinen speziellen histopathologischen Effekt der häufiger ohne eine Organgewichtsveränderung einhergeht. Die Organgewichtsveränderung ist bis auf eine Ausnahme sensitiver oder gleich sensitiv. Die Datenlage war aber zu wenig umfangreich, um eine Aussage über die meisten spezifischen histopathologischen Effekte mit ausreichender statistischer Power zu treffen.
Eine Organgewichtsveränderung ohne histopathologischen Effekt kann verschiedene Gründe haben. Möglich ist zum einen eine nicht vorhandene oder nicht ausreichend dokumentierte histopathologische Untersuchung. Zum anderen können sich Organe wie die Leber und die Niere regenerieren und somit einen histopathologischen Effekt beheben. Des Weiteren kann eine Organgewichtsänderung durch nicht histopathologische Effekte, wie beispielsweise einer höheren Durchblutung oder einer Akkumulation von Fett, Wasser und Glykogen, erklärt werden.
Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Organgewichtsveränderung einen relevanten Effekt in der Toxikologie darstellt. Ein histopathologischer Effekt tritt in subakuten und subchronischen Studien nur sehr unwahrscheinlich ohne Organgewichtsveränderung auf und diese ist mit großer Wahrscheinlichkeit sensitiver oder gleich sensitiv.

 

This thesis deals with two issues of toxicology using the RepDose Database and the literature databases PubMed, Scopus and SciFinder.
The first issue is: what effects does starvation have on laboratory animals in repeated dose studies? The literature research identified nine studies, exclusively with rats, that dealt with the topics of reduced food intake and starvation, outside the context of the administration of potentially toxic substances. The found records were divided into three groups according to strength of the food reduction: strong, medium and light food reduction. The literature research revealed that food reduction to less than 87.5% is considered critical. This value was set as threshold. Some of the organs examined reduced their weight to a similar extent as the body weight, for example, liver and kidney, other reduced significantly weaker, such as the brain. The reference data from the literature were then compared with records from the RepDose database. Altogether there were 24 records, which had documented reduced food consumption and were accessible. These were divided into three food reduction groups in an analog way. Each record from the database RepDose was examined individually and per organ. The following three cases occurred:
1. Case: No target organ: The decrease in weight in the records of the RepDose Database is within the expected range.
2. Case: Underestimation: The decrease in weight in the records of the RepDose Database is lower than expected from the reference data. A possible increase in weight due to a primary effect might be covered by the secondary effect of the food reduction.
3. Case: Overestimation: The decrease in weight in the records of the RepDose Database is higher than expected from the reference database. A possible decrease in weight due to a primary effect might be enhanced by the secondary effect of the food reduction.
In summary, it becomes apparent that food reduction has an effect on body and organ weight. A review of changes in organ weight should always be considered in the context of food reduction and the resulting reduction in body weight. In the records, identified in the RepDose Database, a medium food reduction occurred only three times at the LOEL (Lowest Observed Effect Level), a strong reduction was observed only in high-dose groups. This shows that the probability of deriving the LOEL in a wrong way is relatively low.
The second question investigated the predictive value of changes in organ weights and their role as biomarkers for histopathological effects in toxicology.
In the RepDose database there are 1789 short and long-term studies, repeated dose studies, in which changes in organ weights and histopathological parameters were documented. The RepDose database contains over 60 organs and targets. Ten organs were selected, in which body weight changes, histopathological effects, or both were observed.
It was found that in sub-acute and sub-chronic studies it is more likely to observe a body weight change alone or with a histopathological effect than that a histopathological effect occurs alone. It is more likely in chronic studies that a histopathological effect occurs alone, than that organ weight change occurs alone or with a histopathological effect.
In the group, in which both body weight change as well as histopathological effects occurred, it was investigated which of these two results is more sensitive, i.e. occurs at a lower dose. An analysis of the records showed that it is more likely in all organs and in all study periods that the organ weight change is equally sensitive or more sensitive than the histopathological effect.
In liver and kidney, there is no specific histopathological effect that occurred more often without an organ weight change. The body weight change is with one exception more sensitive or equally sensitive. The given data set was too small to make a statement about the most specific histopathological effects with sufficient statistical power.
An organ weight change without an occurring histopathological effect can have several reasons. It is possible that the histopathological examination was missed or not documented. Secondly, organs such as the liver and the kidney have the possibility to regenerate and thus compensate the histopathological effect. Furthermore, organ weight may change because of effects that are not histopathological, such as increased blood circulation or accumulation of fat, water and glycogen.
In summary, organ weight change is a relevant effect in toxicology. In sub-acute and sub-chronic studies histopathological effects occur without organ weight change only with low probability, and this change is likely to be more sensitive or equally sensitive as the histopathological effect.

: http://publica.fraunhofer.de/documents/N-320233.html