Fraunhofer-Gesellschaft

Publica

Hier finden Sie wissenschaftliche Publikationen aus den Fraunhofer-Instituten.

Marmoset monkeys as a preclinical model in respiratory research

Weißbüschelaffen als präklinisches Modell für respiratorische Erkrankungen
 
: Seehase, Sophie
: Kaup, Franz-Josef; Zimmermann, Elke; Braun, Armin

:
Fulltext (PDF; )

Hannover, 2012, 67 pp.
Hannover, Tierärztliche Hochschule, Diss., 2012
German
Dissertation, Electronic Publication
Fraunhofer ITEM ()
non-human primates; lung; inflammation

Abstract
Atemwegserkrankungen wie ALI/ARDS, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Asthma bronchiale sind weltweit verbreitet und stellen ein großes ökonomisches Problem für das öffentliche Gesundheitssystem dar. Auf Grund der bisher nur unzureichenden Therapiemöglichkeiten besteht ein großer Bedarf zur Entwicklung neuer Therapeutika. Eine wichtige Rolle spielen hierbei biologisch aktive Substanzen, die hochspezifisch bestimmte Zielstrukturen, z.B. Rezeptoren angreifen und so die Signalkaskade inhibieren. Zur Testung dieser Substanzen sind Tiermodelle mit hoher Prädiktivität notwendig, die sowohl in Anatomie als auch Physiologie große Homologien zum Menschen aufweisen.
Das Ziel dieser Arbeit war es abzuschätzen, ob die Neuweltaffenspezies Weißbüschelaffe ein geeignetes Tiermodell für Lungenerkrankungen des Menschen repräsentieren kann. Hierzu wurden die Aspekte Entzündung und Atemwegskonstriktion in ex vivo und in vivo Ansätzen untersucht. Unter Verwendung von Präzisionslungenschnitten (PCLS) wurden die Mechanismen der Bronchokonstriktion im Weißbüschelaffen, sowie in den drei Altweltaffenspezies Javaneraffe, Rhesusaffen und Anubispavian erforscht und mit bereits publizierten Daten vom Menschen und kleinen Labortieren verglichen. In Anlehnung an ein bereits publiziertes Atemwegsentzündungsmodell im Menschen, wurde ein abgestufter Ansatz der akuten LPS-induzierten Lungenentzündung im Weißbüschelaffen konzipiert.
Die Behandlung von Weißbüschelaffen PCLS mit verschiedenen Bronchokonstriktoren zeigte große Übereinstimmungen zu humanen Bronchokonstriktionsmechanismen. Die Stimulation von Weißbüschelaffen PCLS mit Lipopolysaccharid (LPS) wies bezüglich der induzierten TNF-? Sekretion große Übereinstimmung mit gleichbehandelten humanen PCLS auf. Diese LPS-induzierte TNF-? Sekretion konnte mit dem Phosphodiesterase-4 Inhibitor Roflumilast sowohl in humanen als auch Weißbüschelaffen PCLS bei annähernd gleichen pIC50 Werten reduziert werden. Ebenso wie in humanen PCLS, wirkte zudem das Glukocorticoid Dexamethason im Weißbüschelaffen immunsupprimierend. Die orale Vorbehandlung von Weißbüschelaffen mit der humanen Dosis an Roflumilast über 5 Tage reduzierte im Vergleich zur Scheinbehandlung den LPS-induzierten Influx an neutrophilen Granulozyten sowie einen Anstieg der TNF-? Konzentration in der bronchoalveolaren Lavageflüssigkeit 18 Stunden nach unilateraler bronchialer LPS Provokation. Damit konnte gezeigt werden, dass Weißbüschelaffen ein vielversprechendes Tiermodell zur Abschätzung der therapeutischen Wirksamkeit neuartiger Pharmazeutika zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Lungenerkrankungen darstellen.

 

Increasing incidence and substantial morbidity and mortality of respiratory diseases including ALI/ARDS, COPD, and asthma bronchiale requires the development of new effective therapeutics. In this context, highly human-specific and biologically-active substances targeting cell signaling pathways or directed against cytokines and adhesion molecules display the most promising treatment strategies. For the preclinical testing of these biologically active substances, however, suitable predictive human relevant animal models are needed.
The aim of the present work was to evaluate the suitability of the small anthropoid New World monkey common marmoset to serve as a preclinical animal model for respiratory diseases. Airway obstruction and inflammation represent important features of these diseases and have been analyzed in ex vivo and in vivo approaches. Using PCLS, the mechanisms of bronchoconstriction were investigated in marmoset monkeys, as well as in three Old World monkey species including, cynomolgus macaques, rhesus macaques, and olive baboons. The results were then compared to published data of humans and commonly used small laboratory animals. Furthermore, in accordance with previously published inflammation models in humans, a tiered approach of acute LPS-induced lung inflammation was designed in marmoset monkeys ex vivo and in vivo.
The treatment of marmoset PCLS with various bronchoconstrictors including methacholine, histamine, serotonin, ET-1 and the Tx-prostanoid agonist U46619 displayed huge similarities compared to human mechanisms of bronchoconstriction. Additionally, exposure of marmoset PCLS to LPS, a strong activator of the innate immune system, revealed huge analogies to equally treated human PCLS regarding TNF-? release. This LPS-induced TNF-? release was significantly reduced by the PDE4 inhibitor roflumilast with the same potency as in human PCLS resulting in closely related pIC50. The pre-treatment of marmoset monkeys with the human dosage of roflumilast for 5 consecutive days revealed a significant lower influx of neutrophil granulocytes, as well as TNF-? in BAL fluid 18 hours after LPS challenge. Furthermore, as in human PCLS the corticosteroid dexamethasone also revealed strong immunosuppressive effects in LPS-induced lung inflammation in marmoset monkeys.
Along with these findings, we were able to show that PCLS of marmoset monkeys are a suitable model for investigating mechanisms of bronchoconstriction in the context of obstructive lung diseases. Furthermore, the tiered approach of LPS-induced inflammation in marmoset monkeys represents a new preclinical model for evaluating therapeutic efficacy of new-class pharmaceuticals targeting inflammatory features of respiratory diseases.

: http://publica.fraunhofer.de/documents/N-226547.html