Computational methods for the structural alignment of molecules

Ähnlichkeit ist ein zentrales Konzept für den Vergleich molekularer Strukturen. Es gibt eine Fülle unterschiedlicher Definitionen molekularer Ähnlichkeit. Im Bereich molekularer Erkennung, welche ein zentrales Prinzip des Lebens auf subzellularem Level darstellt, ist die 3D­Strukturähnlichkeit sicher die Wichtigste. Die Relativorientierung nimmt bei dem Vergleich von Molekülen als Objekte mit Volumen, Oberfläche und einer spezifischen Verteilung physikochemischer Eigenschaften eine Schlüsselfunktion ein. Da Moleküle flexibel sind, ist außerdem die Konformation von zentraler Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit präsentieren wir Algorithmen, die es erlauben, plausible Relativorientierungen und Konformationen zu bestimmen und auf der Basis dieser sog. strukturellen Überlagerungen die molekulare Ähnlichkeit zu berechnen. Die Berechnung struktureller Überlagerungen ist unglücklicherweise außerordentlich schwierig. Erstens existiert kein handhabbares Modell zur vollständigen Beschreibung des Prozesses der molekularen Erkennung. Darüber hinaus beruht die molekulare Erkennung auf der Interaktion von (mindestens zwei) komplementären Strukturen, wogegen für die Strukturüberlagerung die Daten nur zur Hälfte zur Verfügung stehen. Zweitens hat das zugrundeliegende Optimierungsproblem eine hohe Anzahl von Freiheitsgraden. Wir präsentieren einen neuartigen Ansatz zur Modellierung des überlagerungsproblems in verschiedenen Varianten und bemühen sowohl kombinatorische als auch numerische Verfahren zu deren Lösung. Außerdem haben wir Algorithmen entwickelt, die es uns erlauben, die Gewichtungsparameter einer Bewertungsfunktion auf Trainingsdaten zu optimieren. Damit ist es uns möglich, die Ähnlichkeit auf der Basis der berechneten Überlagerung zu quantifizieren.

Similarity is an important concept for the comparison of molecular structures. There are a number of different definitions of molecular similarity. In the context of molecular recognition, which is one of the basic principles of life on a subcellular level, structural similarity in 3D space may be considered the most important. The relative orientation of the molecules plays a key role in comparing molecular structures being objects with volume, shape and a specific distribution of physicochemical properties. Since molecules are flexible objects, the conformation of the molecules is also crucial. In this study we present algorithms that allow meaningful relative orientations and conformations (i.e. structural alignments) to be determined and used as the basis for calculating molecular similarity. Unfortunately, the task of determining the structural alignment of molecules is extremely difficult. Firstly, no manageable model exists that describes the process of molecular recognition in its entirety. Furthermore, while molecular recognition is based on the interaction of (at least) two complementary molecules, in structural alignment only half of the data is available. Secondly, it is necessary to consider a high number of degrees of freedom for the underlying optimization problem. We present a novel approach to modeling the structural alignment problem, employing both combinatorial and numerical techniques for tackling various variants of this problem. In addition, we have developed algorithms that enable us to best possibly balance the weight of different parameters of a scoring function on the basis of a training set of examples. This then allows us to quantify similarity on the basis of the determined alignment.